[导读]随着疾病谱的变迁，出生缺陷越来越受到广泛的关注。《中国出生缺陷防治报告》显示,我国出生缺陷总发生率约为5.6%，以全国年出生数1600万人计算,每年新增出生缺陷约90万例。出生缺陷的病因非常复杂,包括遗传因素、环境因素以及遗传与环境的相互作用,其中遗传因素是非常重要的原因。有研究分析2905例出生缺陷患者的病因,发现41.0%为遗传因素所致。随着近几年遗传学技术的迅速发展,越来越多的染色体异常或基因异常被发现。所谓非遗传性出生缺陷中相当一部分实际上为遗传因素所致。

一、染色体异常

(一)染色体病

遗传物质突变有时可涉及染色体上的很大一部分发生变化,当这些变化能用光学显微镜观察到时(>5Mb),就称之为染色体异常(chromosome abnormalities,也称染色体病)。染色体异常包括染色体数目或结构异常。染色体数目异常是指整条染色体的丢失或者增加,染色体结构异常包括缺失(del)、易位(der)、倒位(inv)、环形染色体(ring chromosome )和等臂染色体等大片结构改变。怀疑染色体异常可以通过染色体核型分析确诊。染色体核型分析的适应证:①有先天性多畸形、生长发育迟缓、智力低下和特异性皮肤纹理异常者;②习惯性流产、孕早期流产的夫妇;③原因不明的不育夫妇;④内外生殖器发育不良或畸形者;⑤生过染色体异常患儿的夫妇;⑥家系中有染色体异常或染色体平衡易位携带者。

(二)染色体微缺失综合征(邻近基因综合征)

由于小于5~10Mb的缺失在常规染色体核型分析中不能发现,只能通过荧光原位杂交(FISH)或以DNA为基础的检测(如MLPA、aCGH)才能发现,因此把这类缺失称为染色体微缺失综合征(chromosomal microdeletion syndrome )。目前,已经发现了数十种由微小缺失导致的临床综合征,如Willams-Beuren综合征(7q11.23缺失)、Alagile综合征(20p12缺失)、DiGeorge综合征(22q11缺失)。染色体微缺失综合征是心脏畸形(CHD)中最常见的染色体重排类型。如22q11.2微缺失,11q染色体末端缺失,11q染色体末端包括1个心脏发育的关键区,编码40个基因,54%的11q染色体末端缺失表现为CHD。了解这些染色体异常能够导致哪些先天缺陷,对指导围产医学及围产期保健工作有重要的临床价值。

二、基因异常

基因异常是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。按照基因结构改变的类型,突变可分为碱基置换、移码、缺失和插入4种。按照遗传信息的改变方式,突变又可分为错义、无义两类。这些基因突变可以通过基因诊断技术进行分析。

(一)单基因突变

单基因突变可以通过基因测序技术诊断。基因测序技术包括第一代测序技术、第二代测序技术和第三代测序技术。第一代测序技术即DNA末端终止法测序技术(Sanger测序)，主要用于临床诊断明确的单基因疾病。第二代测序技术的特点为通量高、快速、高效，并为先天缺陷的机制研究带来重大变革。二代测序技术包括全基因组测序(whole genome sequencing)、全外显子测序(whole exome sequencing,WES)和疾病序列测序技术(disease target sequencing,DTS )。

1.全基因组测序 是指对某种生物的基因组中的所有基因进行测序,能真实反映整个生物体的全部遗传信息。

2.WES 是指对基因组全部外显子区域的DNA进行测序,相当于基因组序列的1%，涵盖了大部分与个体表型相关的功能变异,对疾病及性状表型起着关键的作用。该技术更加准确、高效、经济、简便。

3.DTS与WES相比,可以按临床需要把某一类疾病和临床表型相关的所有致病基因整合到一个基因测序包中进行高通量测序,特别适合临床病因异质性强的疾病。优势在于目标区域更加集中,测序成本进一步降低,测序和数据分析的周期进一步缩短,更符合临床病因学诊断的需求。目前DTS已成功应用于智力障碍、孤独症、发育迟缓和遗传代谢病等疾病的基因诊断中。

(二)基因拷贝数变异

基因拷贝数变异(copy number variations,CNVs)是由基因组发生重排而导致的,一般指长度1kb以上的基因组大片段的拷贝数增加或者减少,主要表现为亚显微水平的缺失、插人、重复和复杂多位点的变异。CNVs分为3类:明确致病的CNVs(已知微小缺失或微复制综合征)潜在致病的CNVs和多态性CNVs(良性)。尽管多数CNVs不会致病,但可使正常人群出现遗传学差异。由于CNVs数量大,且常发生变异,与人类疾病的发生愈加相关。 CNVs存在于约12%的人类基因组中,可以干扰基因表达调控,从而改变临床表型而引起疾病。另外,CNVs还能与其他变异发生相互作用,如某条染色体上的缺失能够暴露对应染色体上隐性遗传的有害等位基因,相反,有害突变基因复制可能会产生双倍的功能效应。迄今为止,已有许多研究表明,CNVs与智力障碍、孤独症、精神分裂症的发病相关。

DNA拷贝数变化技术主要包括多重连接探针扩增技术(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)和微阵列比较基因组杂交(array-based comparative genomic hybridization, aCGH)。MLPA可检测20bp以上的微缺失或重复,经济、高效、特异,但是检测范围有限,仅能检测出50~100个基因位点,不能覆盖整个基因组,可检测的疾病包括: Prader-Willi综合征、Angelman综合征和Williams综合征等微缺失或微重复综合征。aCGH可检测大于2kb以上的重复或缺失,可以覆盖整个基因组。染色体微缺失、微重复综合征是由微小的、经传统细胞遗传学分析难以发现的染色体畸变而导致的具有复杂临床表现的遗传性疾病。畸变小于5Mb,是基因组疾病中最常见的类型。目前至少发现67余种,发病率1/50000~1/4000,常见临床表型为:智力发育迟缓、孤独症、精神行为改变、特殊面容、生长发育异常、内脏器官畸形等。2009年,中南大学医学遗传学国家重点实验室对341例染色体核型分析正常的智力障碍、多发畸形患者进行检测,发现70例患者存在染色体微缺失或和微重复,总体阳性率为20.5%。利用aCGH和aSNP技术对不明原因的MR患者的检出率约为25%,是筛查整个基因组缺失、插入与重复的非常灵敏的技术。

(三)遗传代谢病

遗传代谢病是氨基酸、有机酸、糖、脂肪、激素等先天性代谢缺陷的总称,虽然每种疾患均属少见病,但因病种繁多,累积患病率相当可观,危害极大,造成智力障碍等缺陷。大多数遗传性代谢病为单基因遗传性疾病,少数为线粒体病。这类疾病除了基因改变以外,还可以引起蛋白质和酶的改变,因此,根据酶、蛋白质或代谢产物的生物化学分析也可以做出诊断,如苯丙酮尿症、丙酸血症和甲基丙二酸血症等。目前,随着氨基酸分析气相色谱-质谱(GC-MS)和串联质谱(MS-MS)技术的应用,我国氨基酸、有机酸及脂肪酸等遗传代谢病的筛查与诊断有了很大提高。由于遗传代谢病表现复杂,诊断分析时除参考病史、家族史、临床表现与常规化验外,确诊时须依赖特殊生化检测,如血、尿、脑脊液的氨基酸分析,有机酸、脂肪酸、肉碱分析,血液脂酰肉碱谱分析,负荷试验测定等,明确有无物质蓄积或生理活性物质减少。遗传代谢病的筛查与诊断程序见图2-1-1。

三、表观遗传

表观遗传(epigenetic )是在不影响DNA序列的情况下改变基因组的修饰,即表观遗传修饰。这种改变不仅可以影响个体的发育而且可以遗传。表观遗传修饰包括 DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、基因组印记和RNA相关沉默等。这类变异被认为是导致遗传物,质一致的孪生子出现个体差异的主要原因。表观基因变化不同于基因变化,基因的转变是一个质的转变过程,而表观基因改变是一个量变的过程。

精神疾病是一组脑功能性疾病,因不清,一直以来,遗传因素是被公认的病因学因素,但随着遗传学研究的深人,遗传学病因学说既受到肯定,又存在很多质疑。由于表观遗传既可以遗传又受周围环境因素的影响,这个特征可以更好地解释传统遗传学研究中的质疑。精神疾病的发生不能归于单个的基因突变,可能存在多个基因或多个控制表达的信号功能异常。有学者发现DNA甲基转移mRNA在精神分裂症患者脑内选择性高表达,间接提供了基因甲基化状态与精神分裂症相关性的证据。随着相关检测技术的发展,表观遗传学研究将会得到更为深入的开展,并有望为精神疾病病因研究带来新的希望。

四、出生缺陷的遗传学研究

(一)多发畸形

多发畸形与染色体异常明显相关,许多染色体异常经常表现为多发性结构畸形。胎儿畸形部位越多,其患染色体异常的可能性就越大。Kleeman等的研究表明,如果畸形数为2个或2个以上时,发生染色体异常的风险率为29%,当检出的畸形数为5个或5个以上时,其发生染色体异常的风险率上升到70%。另外,相对于单一做染色体核型分析来说， array-CGH技术能大大提高检出率。传统的染色体核型分析异常检出率约1%~2%,而 array-CGH对染色体异常的检出率提高5.2%。传统的核型分析可用于比较明显的染色体综合征、家族性的染色体重排和习惯性流产的病例。array-CCH技术能在分子细胞遗传的水平上提高染色体病检测的敏感性。

(二)智力障碍

力障碍(intellectual disability, ID),又称为智力发育障碍(intellectual development disorder ),以认知功能和社会适应功能缺陷为主要临床特征。其病因复杂,遗传学因素占50%以上。20世纪70年代发展起来的染色体核型分析仅可以确诊少数ID,如21-三体综合征(Down's syndrome)和猫叫综合征(cri du chat syndrome,又称5p-综合征,chromosome5p deletion syndrome)等。很多ID由于缺乏特异性的症状、体征、生化异常指标或影像学变化,病因学诊断十分困难。1995年和2002年分别由FlintJ.和荷兰Schouten等发展起来的FISH技术和多重连接探针扩增技术(multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA)进一步揭示亚端粒重组是导致ID的重要病因。应用FISH和MLPA技术,可以提高临床的诊断率,同时帮助临床医师识别这些疾病的特征,如Williams综合征(Williams syndrome )、Prader-Willi综合征(Prader-Willi syndrome )、Angelman综合征(Angelman syndrome )、Wolf-Hirschhom综合征(Wolf-Hirschhorn syndrome)等。FISH和MLPA技术弥补了由于染色体核型分析分辨率低不能发现的染色体微小重排。在没有芯片和二代测序平台的条件下是一个可靠、经济的诊断方法。与芯片和二代测序相比,MLPA成本较低、所需设备简单、流程短,能为患者节省诊断时间。但是MLPA技术检测的位点数少,不能覆盖全基因组,因此,更适合于特定疾病的研究和筛查。传统技术结合MLPA,对ID的筛查率约为5%~10%。

近年来,随着微阵列比较基因组杂交技术(microarray comparative genomic hybridization，microarray-CGH)与以单核苷酸多态性( single nucleotide polymorphism, SNP)基因分型为基础的阵列技术(SNP-array)的发展和应用,可在全基因组范围内进行拷贝数变异(copy number variations,CNVs)分析,多项研究结果证实CNVs是导致ID的重要原因。该技术的分辨率是传统核型分析技术的10~10000倍。应用microarray-CGH和SNP-array技术发现部分ID患儿存在罕见CNVs,从而识别出一系列新的微缺失或重复综合征。目前,在美国，对于ID患儿,microarray-CGH已经取代传统的核型分析作为常规的一线细胞分子遗传学检测方法,其病因学诊断阳性率达到20%以上。

但是,microarray-CGH和SNP-array不能检测无CNVs改变的其他遗传变异,例如点突变。而二代测序技术可以发现单基因突变。封志纯领导的研究小组应用二代测序技术及目标序列捕获技术对40例经过常规遗传学检测未能明确诊断的ID患者进行了384个已知智力障碍相关基因的深度测序,阳性检出率达55%;其中23个突变为国内外首次报道的新发突变,所有突变均导致保守的氨基酸残基发生改变。

目前,已根据上述技术建立实用而有效的诊断策略,如图2-1-2所示。

(三)孤独症谱系障碍

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)患者一般在3岁以前发病,典型表现为语言发育障碍、社会交往障碍、兴趣范围狭窄和行为刻板。国内外学者对孤独症谱系障碍的病因进行了大量的研究,更多证据显示该病与遗传因素密切相关,同卵双胞胎共同患病率为70%~90%,而异卵双胞胎为0-10%。近年来,随着拷贝数变异(CNVs)全基因组关联分析(genome-wide association studies,GWAS)和个外显子测序(whole-exome sequencing. WES)等新遗传标记和新技术的运用,孤独症谱系障碍的遗传病因学研究取得了许多新进展。

1.染色体分析大约1%~2%的孤独症谱系障碍患者存在染色体异常(包括染色体的断裂、易位、重复和缺失),这些异常可以通过高分辨率G带和染色体原位荧光杂交技术进行检测。几乎每一条染色体都发现异常,报道频率较高的主要有5p15、15q11-q13、17p11和22q11.2,15q11-q13异常是孤独症谱系障碍最常见的染色体异常,在该区域存在编码 y-氨基丁酸(GABA)受体的基因GABAB3和导致Angelman综合征的基因UBE3A。Angel- man综合征患者具有部分或完全孤独症谱系障碍的临床表现,这些患者均存在15q11-q13异常。

2.连锁分析 连锁分析是常用的寻找致病基因的方法。目前与孤独症谱系障碍有关的连锁分析结果具有明显的异质性,不同的研究提示几乎在每条染色体都发现连锁位点,其中报道重复性比较高的连锁位点主要位于2q、7q和17q。报道最多的位点是7q，在这一区域包含RELN、FOXP2、WNT2和CADPs2等孤独症谱系障碍的候选基因。

3.候选基因 在神经系统广泛表达,参与中枢神经系统功能调节,影响社会交往和语言发育的基因往往作为孤独症谱系障碍的候选基因。除了传统的GABA受体和5-羟色胺(5-HT)相关基因之外,近几年的研究证实,突触运动调节基因和钙离子相关基因也是孤独症谱系障碍候选基因,如突触运动调节基因SHANK基因家族,编码L型钙离子通道蛋白 CaV1.2、CaVB2和CaV1.4的基因等。编码L型钙离子通道蛋白CaV1.2的基因CACNALC发生突变能够导致多器官功能障碍,主要表现为QT间期延长、并指/趾和孤独症谱系障碍。编码L型钙离子通道蛋白CaV1.4的基因CACNALF发生突变则诱发CSNB2,主要表现为认知受损和孤独症谱系障碍。

4.拷贝数变异 拷贝数变异的位置和对基因功能的改变与孤独症谱系障碍的发生密切相关。虽然不同的孤独症谱系障碍患者的拷贝数变异频率和位置不尽相同,但多项研究显示6p11.2拷贝数变异和1q21.1拷贝数变异是比较具有代表性的。16p11.2拷贝数变异在许多项研究中得到证实。该位点的拷贝数减少不仅表现为孤独症谱系障碍,还表现为注意力缺陷、多动、焦虑、癫痫和精神分裂症等。而该位点拷贝数增加除了表现为孤独症谱系障碍、注意力缺陷、焦虑和精神分裂症,还表现为不同程度的肥胖。1q21.1拷贝数变异具有非常广泛的临床表型。孤独症谱系障碍患者中该位点拷贝数增加的概率更高,该位点拷贝数减少则更多地表现为小头畸形、注意力缺陷、多动、反社会行为、焦虑、癫痫、发育延迟、抑郁症、精神分裂症、心脏病和白内障等。

5.基因组扫描全基因组关联分析(genome-wide association study,GWAS)发现位于5p15的一个SNP与孤独症谱系障碍高度关联,该位点位于基因sEMA5A和编码味觉(苦味)受体蛋白的基因TAs2R1之间,进一步的研究证实孤独症谱系障碍患者血液和大脑组织中sEMA5A的水平低于正常儿童。

6.外显子测序 外显子测序技术有利于新发突变的发现。2011年研究者通过对20位孤独症谱系障碍患者及其父母外显子测序,发现了21个新发突变,其中的11个引起蛋白结构的改变,这些突变大多位于蛋白序列的保守区域。此外还发现了 SCN2A、KAT- NAL2、CH8、BRCA2、FATI 和KCNMA1的新发突变。但这些新发突变可能只是增加孤独症谱系障碍的发病风险,而并不能直接导致孤独症谱系障碍。最近两项有关孤独症谱系障碍的外显子测序研究将100多个基因与孤独症谱系障碍联系起来,其中60个基因满足“高可信度”阈值,表明这些基因突变有超过90%的机会引发孤独症谱系障碍。这两项研究所涉及的基因主要包括三类,分别参与和影响突触形成和其功能、基因的转录、染色质结构的稳定。

到目前为止,由遗传因素导致的ASD病例约占总病例数的35%,符合孟德尔遗传规律的单基因突变造成综合征型的ASD患者,如MECP2、FMR1和UBE3A(ubiquitinprotein ligase E3A)等,占总病例的10%;影响基因剂量的拷贝数变异(copynumber variations, CNVs)和干扰基因功能的单核苷酸变异(single nucleotide variations,SNVs)约占ASD总数的25%。一些有ASD临床表现的综合征患者,其致病基因已得到鉴定,如脆性X染色体综合征(fragile Xsyndrome,FXS )和Rett综合征(Rettsyndrome),分别由FMRI和MECP2突变所致。非综合征罕见类的突变包含单核苷酸变异、小片段的插入和缺失、染色体重排如转座和倒置、单基因的重复和缺失等。已经有数百个基因显示与孤独症谱系障碍相关联,但不同研究的重复性较差,尤其是非综合征型的ASD患者,很难将基因诊断应用于临床。表观遗传学等一些新技术的不断成熟和运用,以及对孤独症谱系障碍儿童进行亚组分型和新策略的运用,有望进一步阐明孤独症谱系障碍的遗传基础。

(四)耳聋

先天性耳聋(epicophosis)是最常见的出生缺陷之一,也是最常见的感觉神经系统疾病,可导致言语交流障碍,严重影响生活质量。研究表明约60%的耳聋由遗传因素导致,即遗传性耳聋。其中综合征性耳聋约占30%,非综合征性耳聋约占70%,具有高度遗传异质性。大部分非综合征性耳聋由单基因突变导致,按遗传方式分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X染色体连锁遗传和线粒体DNA母系遗传,分别占15%、80%、1%和 4%。据估计,耳聋基因有600多个,已明确的非综合征性耳聋基因超过70个,在耳聋人群中,常见的致聋基因有CJB2、SLC26A4和线粒体DNA12SrRNAA1555G突变,这些基因导致的耳聋占30%-40%。耳聋基因的突变类型多样,包括点突变、小片段插人缺失(indel)、拷贝数变异(copy number variations,CNVs)和结构变异(structural variations,SVs)等。目前,我国已成立了“中国遗传性耳聋基因研究战略联盟”,正致力于建立大规模的中国耳聋人群基因变异数据库,建立适用于中国人群的耳聋基因大规模平行测序诊断流程。

(五)先天性心脏病

先天性心脏病(congenital heart disease,CHD)是人类最常见的出生缺陷疾病,是婴幼儿非感染性疾病中最主要的死亡原因。在国内文献报道的出生缺陷监测结果中,CHD的发病率为25.1/10000。染色体微缺失综合征是心脏畸形中最常见的染色体重排类型。腭一心-面综合征(velo-cardio-facial syndrome , VCFS)的主要临床症状包括腭部发育异常、心脏畸形、特殊面容、认知和精神异常等,多数腭心面综合征患儿有22q11.2微小缺失。11q染色体末端包括1个心脏发育的关键区,编码40个基因,54%的11q染色体末端缺失表现为CHD。

另外，多种类型的CHD也与一系列的单基因突变有关。单基因突变所致的CHD可以被分为两类:非综合征型CHD和综合征型CHD。Marfan综合征是最早发现的与单个基因突变有关的综合征之一,由原纤维蛋白基因(FBNI)缺陷造成,基因定位于染色体15q21.1。 Noonan综合征即先天性侏儒痴呆综合征(congenital dwarfism dementia syndrome),临床特征表现为:心脏畸形(肺动脉狭窄及肥厚性心肌病)、特殊面容、身材矮小、蹼状颈及智力低下等,与PTPNI1、SOSI、KRAS、RAFI、BRAF、SHOC2和MEKI基因突变有关,其中PTPNI1基因为主要的致病基因。Ellis-Van Creveld综合征又称为软骨外胚层发育不良综合征(chon- droectodermal dysplasia syndrome ),为染色体隐性遗传,由4号染色体上EVC基因突变造成。 CHARGE综合征,表现为心脏异常(圆锥动脉干和主动脉弓异常)、眼缺失、后鼻孔闭锁、发育迟缓以及生殖器和耳畸形等多种出生缺陷,是由DNA结合蛋白解螺旋酶家族的CHD7 基因突变所致。绝大多数的CHD为孤立性即非综合征型,目前,对于这部分CHD的遗传机制的解释大多来自对家系的连锁分析。至今为止,基于家系的分析研究已经定位了多个能够引起心脏畸形的基因,包括NKX2.5、ANKRDI、GATA4、TDGF1、ACVR2B、ELN等。另外,心脏特异转录因子的突变是CHD遗传学方面的主要病因,研究显示,NKX2.5、TBX5、GATA4为单纯性CHD中3个最主要的致病基因,它们协同作用,调控许多下游基因的正常表达。一些表观遗传学的改变也在耳聋的发生中起重要作用,例如,miR-96突变会导致人和小鼠的渐进性失聪,异常的CpG岛甲基化与一些耳聋综合征的发生有关等。

(六)精神障碍

精神障碍(mental disorder,MD)是大脑功能活动发生紊乱,导致认知、情感、行为和章志等精神活动不同程度障碍的总称。常见的有情感性精神障碍、脑器质性精神障碍等。绝大多数精神障碍均表现出显著的家族聚集性,且血缘关系越近,患病率越高。几种常见精神障碍的遗传度分别为:双相障碍80%~85%,精神分裂症80%,焦虑障碍20%~65%。

通过连锁研究与关联分析,发现与精神分裂症高度连锁的染色体区域有1q21-q22、5q21-q23.6p22-24、6q21-q25、8p12-p21、10p11-p15、10q25.3-q26.3、13q32-q34、22q11等;双相障碍(BPD)高度连锁的染色体区域有6q21-q25、8q24、9p22.3-p21.1、20q11.21-q22.1、13q、14q24.1-q32.12、16p13、22q等;有关精神分裂症的候选基因主要包括多巴胺受体、多巴胺转运体,5-羟色胺转运体、离子型谷氨酸受体红藻氨酸盐受体、代谢型谷氨酸受体等基因。双相障碍的易感基因有脑源性神经营养因子、DAOA、DISC2、GRIK4、5-HTT、色氨酸羟化酶2等。焦虑障碍候选基因有氨基丁酸(GABAA和GABAB)受体、5HT1D受体、DRD4、眼碱性乙酰胆碱受体和胆囊收缩素基因等。

2006年起,对常见精神障碍进行了全基因组关联研究。但无论是连锁研究、候选基因关联研究,还是GWAS,精神障碍的易感基因和/或位点的结果均呈现出较高的异质性,重复性较差。进一步纯化临床表型,寻找出疾病和基因之间相对稳定的指标,将有助于精神疾病的遗传学机制研究。一个较为现实的目标是期望能够发现某些基因,其所编码的蛋白参与调解人类对环境适应能力的细胞学和脑功能机制,这些基因在特定生物通路上共同发挥作用,一旦出现问题将可能导致精神障碍的患病风险升高,可能有数百个基因共同增加疾病易感性,这些基因的功能缺陷均可能会影响脑发育和功能,表现出独立于目前任何一种精神障碍之外的脑功能异常。总之,精神障碍的遗传度较高,但遗传机制尚未阐明。

(七)抽动秽语综合征

抽动秽语综合征(Gilles de la Tourette's syndrome,GTS,TS)的遗传模式不明,美国和西欧的多项家系及双生子研究显示遗传因素在TS的传递及外显中起重要作用。TS患者一级家属患病率较正常人群一级家属增加了10~100倍。在双生子研究中,单卵双生共同发病率为77%,而异卵双生的共同发病率是23%。早期的分离分析提示遗传模式可能是常染色体显性遗传伴外显不全,随后研究表明多基因背景遗传。1996年，Walkup等的研究表明TS的遗传模式是以主位点与多因素背景共同作用,主位点起50%以上的作用,多因素背景起40%的作用。

对TS家系的细胞遗传研究显示TS可能与7q22、7q31、7q35~36、8q22、9p、13q、16q有关。全基因组扫描及连锁研究发现TS与一些染色体特定位置存在连锁证据,包括染色体 lp、2pll、3p、3g、4p12、4q34、5q35、7q3l、8q22、9q、10p14、15、11q23~24、13q12、17q25。在候选基因研究中主要涉及多巴胺受体基因、肾上腺素受体基因、5-羟色胺受体基因、去甲肾上腺素转运体基因、酪氨酸羟化酶基因、SLITRKI途径基因和儿茶酚邻位甲基转移酶基因等。但是研究结果的重复性不好,因此,重要的TS基因尚未分离。单从基因遗传研究未能阐明其病理生理学机制。现代分子生物学认为细胞生物信息表达的调控同时受遗传和表观遗传作用,表观遗传结合基因遗传研究可能是将来TS研究的重要方向。

(八)注意缺陷多动障碍

遗传学研究显示注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)的发生多是家族性的,遗传度为60%~90%。但是在基因水平上的研究结论不尽相同甚至矛盾，其原因可能与遗传样本的获得、ADHD的遗传异质性、ADHD表型的复杂性、多基因病遗传分析方法的缺陷有关。目前对ADHD基因水平的研究包括ADHD与5-羟色胺系统基因、多巴胺系统基因、儿茶酚胺系统基因等。多个国家的ADHD基因连锁分析结果显示ADHD的主要区域位于5p13、6q、9q、11q和17p11,这些染色体位点可能为ADHD致病基因隐藏的部位。但目前的研究结果还远远不够,需要更进一步的研究结论来验证并补充新的候选基因研究。

【提示】

影响儿童发育与行为的遗传因素主要包括染色体异常、基因异常、表观遗传改变等几大类型。

与遗传因素相关的出生缺陷和行为障碍包括多发畸形、智力障碍、孤独症谱系障碍、先天性心脏病、精神障碍、抽动秽语综合征、注意力缺陷多动障碍等。

大多数出生缺陷及发育障碍的遗传学机制尚未阐明，候选基因较多，但特异性不强。对儿童行为发育的全面了解需要考虑基因、环境及后天因素的相互作用。

注：本文节选自《发育与行为儿科学》金星明,静进主编.——北京：人民卫生出版社,2020